阿爾茨海默病（AD）是最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。在A(yíng)D早期，患者腦內出現葡萄糖代謝障礙，但其作用及分子機制尚不清楚。2024年4月華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院基礎醫學(xué)院的王建枝/楊瑩教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“A positive feedback inhibition of isocitrate dehydrogenase 3β on paired-box gene 6 promotes Alzheimer-like pathology”的文章，數據表明，氧化磷酸化受損會(huì )通過(guò)IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環(huán)路加速AD的進(jìn)展。通過(guò)上調IDH3β或下調PAX6來(lái)打破這一循環(huán)，可減輕AD的神經(jīng)變性和認知障礙。
該團隊首先檢測到AD 大腦的和AD轉基因小鼠腦中 IDH3β 信號明顯降低。為了研究 IDH3β 水平降低對能量代謝的影響，該團隊敲低了 IDH3β 的表達。結果顯示IDH3β 蛋白水平和酶活性都顯著(zhù)降低的同時(shí)，TCA 循環(huán)的中間產(chǎn)物和ATP 的產(chǎn)生有所減少。為了研究IDH3β減少對AD病程的影響，該團隊構建了IDH3β敲除小鼠（IDH3β KD），并檢測了tau病理學(xué)和突觸蛋白的變化。IDH3β敲除的小鼠腦內tau磷酸化水平和寡聚化水平明顯升高，突觸相關(guān)蛋白Syp和PSD95水平降低。研究結果表明，抑制IDH3β會(huì )導致AD樣病變。為了檢測敲低IDH3β 對小鼠認知能力的影響，該團隊進(jìn)行了一系列行為測試，結果顯示敲除IDH3β?lián)p傷小鼠空間學(xué)習和記憶能力。
為了探索 IDH3β 下調對乳酸生成和乳酸非代謝功能的影響，該團隊檢測了 IDH3β 下調后乳酸和蛋白質(zhì)乳酸化的水平。結果顯示，下調 IDH3β 導致 L-乳酸水平和整個(gè)蛋白質(zhì)的乳酸化水平顯著(zhù)上升。為了探討組蛋白乳酸化對IDH3β 轉錄水平的調控，該團隊檢測了IDH3β轉錄因子的變化。根據公共數據庫，PAX6、MZF1、ZBTB6、NHLH1、ZEB1 和 NR3C1 被確定為 IDH3β 基因啟動(dòng)子中起主要調控作用的轉錄因子。下調 IDH3β 后PAX6 蛋白水平升高，而其他轉錄因子的水平?jīng)]有差異。這些數據共同表明，下調 IDH3β 會(huì )通過(guò)乳酸的升高提升組蛋白乳酸化水平，從進(jìn)而促進(jìn) PAX6 轉錄因子的表達。
通過(guò)公共數據庫分析，該團隊發(fā)現 PAX6 在 IDH3β 基因啟動(dòng)子區域結合序列，該團隊通過(guò) ChIP 檢測和 RT-PCR證實(shí)了 PAX6 與 IDH3β 的直接結合。已知 PAX6 同時(shí)具有轉錄激活和抑制功能。該團隊又通過(guò)熒光素酶報告基因實(shí)驗確定PAX6 通過(guò)與 IDH3β 基因啟動(dòng)子中的結合序列結合來(lái)抑制 IDH3β 的表達。以上結果表明，IDH3β表達減少可增加組蛋白乳酸化，促進(jìn)PAX6的表達，PAX6 升高升高后，又會(huì )通過(guò)正反饋調節加劇 IDH3β 的減少。
最后，該團隊通過(guò)上調IDH3β或者下調PAX6發(fā)現能夠改善5xFAD病理?yè)p傷和代謝異常。
該團隊通過(guò)調控IDH3β表達，闡明氧化磷酸化受損會(huì )通過(guò)IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環(huán)路加速AD病程進(jìn)展。上調IDH3β或下調PAX6可以打破這一循環(huán)，減輕AD的神經(jīng)變性和認知障礙，為AD治療提供新的治療靶點(diǎn)。
本項研究由華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院基礎醫學(xué)院王建枝教授、楊瑩教授、張瑤老師指導完成。華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院基礎醫學(xué)院博士后王鑫，博士劉倩，余海濤為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、創(chuàng )新研究基金的大力支持。
English
