抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）作為一種復雜的精神健康疾病，以持續性的自發(fā)情緒低落為核心特征。線(xiàn)粒體是為細胞活動(dòng)供能的能量工廠(chǎng)，并在炎癥反應和神經(jīng)可塑性等多個(gè)信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。線(xiàn)粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥通路失調也與MDD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線(xiàn)粒體自噬也被認為是一些抗抑郁藥的新的作用信號通路。BGP-15（O-[3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl]-nicotinic amidoxime）是一種羥胺衍生物，已被認定具備多方面的神經(jīng)保護潛能，可以通過(guò)改善線(xiàn)粒體自噬穩態(tài)環(huán)節來(lái)維持神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能，然而B(niǎo)GP-15在抑郁癥中的作用及分子層面機制尚未明確。
2023年4月28日，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院基礎醫學(xué)院病理生理學(xué)系劉恭平教授課題組在《Brain, Behavior, and Immunity》上發(fā)表了題為“BGP-15 alleviates LPS-induced depression-like behavior by promoting mitophagy”的文章，該研究通過(guò)使用脂多糖（LPS）誘導的MDD動(dòng)物模型發(fā)現，LPS處理誘導了小鼠抑郁樣行為，并通過(guò)降低小鼠腦中PINK1/Parkin的線(xiàn)粒體水平引起了線(xiàn)粒體自噬缺陷。LPS處理激活了NLRP3炎癥小體，顯著(zhù)增加了促炎細胞因子（TNFα、IL-1β和IL-6）的水平，并通過(guò)JNK-P38途徑誘導神經(jīng)元凋亡。BGP-15治療顯著(zhù)減輕了LPS的影響，表現為改善了抑郁樣行為和線(xiàn)粒體自噬，拯救了神經(jīng)元損傷和炎癥，并抑制了ROS介導的NLRP3炎癥小體激活。此外，通過(guò)使用自噬抑制劑3-MA或線(xiàn)粒體自噬抑制劑Mdivi-1，確定了線(xiàn)粒體自噬在BGP-15減輕抑郁樣行為中的作用。本研究得出結論，BGP-15在LPS誘導的抑郁癥中的抗抑郁作用可能是通過(guò)線(xiàn)粒體自噬途徑介導的，為MDD提供了潛在的新型治療策略。
脂多糖（LPS）是一種典型的促炎劑，常用于模擬炎癥相關(guān)疾病，誘導抑郁樣行為。為了研究BGP-15對LPS誘導的抑郁樣行為的影響，作者監測了體重變化和進(jìn)行了一系列行為測試——蔗糖偏好實(shí)驗（SPT）、懸尾實(shí)驗（TST）、強迫游泳實(shí)驗（FST）和曠場(chǎng)實(shí)驗（OFT）。結果顯示LPS處理的小鼠體重下降，明顯出現抑郁樣行為，而B(niǎo)GP-15處理使LPS對動(dòng)物體重的負面影響和抑郁樣行為得到顯著(zhù)緩解。
大多數抑郁癥患者表現出樹(shù)突損傷。通過(guò)高爾基染色檢查小鼠海馬神經(jīng)元的樹(shù)突棘，發(fā)現LPS處理的小鼠海馬中樹(shù)突棘顯著(zhù)減少。細長(cháng)的樹(shù)突棘具有運動(dòng)性和短暫性，形成的突觸較弱，而粗短或蘑菇狀的樹(shù)突棘則有助于形成更穩定和更強的突觸。為了探索樹(shù)突結構與抑郁行為之間的關(guān)系，作者深入分析了樹(shù)突棘的形態(tài)。在LPS處理后，短粗和蘑菇狀的樹(shù)突棘比例下降，而這一趨勢在BGP-15處理后得到了顯著(zhù)逆轉。Sholl分析顯示，暴露于LPS后神經(jīng)元的樹(shù)突復雜度顯著(zhù)下降，在BGP-15治療后得以拯救（圖1）。上述實(shí)驗結果表明，BGP-15治療改善了LPS引起的樹(shù)突損傷和抑郁樣行為。
線(xiàn)粒體功能障礙越來(lái)越被認為是抑郁癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。通過(guò)檢測線(xiàn)粒體電子傳遞鏈的多亞基復合物I（NDUFS1）、II（SDHB）、III（UQCRFS1/RISP）和IV（COX5B），以及ATP合酶（復合物V亞基ATP5A），發(fā)現LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中線(xiàn)粒體復合物III（UQCRFS1/RISP）減少，并通過(guò)BGP-15治療恢復。 此外，通過(guò)檢測海馬和皮質(zhì)中的ATP、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和ROS的水平，發(fā)現BGP-15拯救了LPS誘導線(xiàn)粒體功能障礙。透射電鏡圖像表明，BGP-15干預有效地緩解了LPS誘導的線(xiàn)粒體形態(tài)缺陷（圖2）。上述結果提示，LPS誘導的小鼠抑郁樣行為可能是由于線(xiàn)粒體功能受損，而B(niǎo)GP-15可以拯救LPS誘導的線(xiàn)粒體功能障礙。
為了闡明BGP-15在LPS誘導的抑郁癥模型中對線(xiàn)粒體保護效應的機制，作者檢查了與線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)的蛋白，發(fā)現沒(méi)有明顯變化。通過(guò)檢查線(xiàn)粒體生成通路相關(guān)蛋白PGC-1α/ Nrf1/ Tfam，發(fā)現BGP-15改善了LPS對線(xiàn)粒體生成通路的抑制。線(xiàn)粒體質(zhì)量由生物發(fā)生和降解（如通過(guò)線(xiàn)粒體自噬）過(guò)程之間的平衡決定，PINK1/Parkin蛋白相關(guān)途徑是經(jīng)典的線(xiàn)粒體自噬途徑。為了進(jìn)一步檢測線(xiàn)粒體清除途徑，作者從小鼠皮層分離出線(xiàn)粒體和胞漿組分，結果顯示，LPS處理導致PINK1和Parkin在線(xiàn)粒體組分中的含量降低。有趣的是，這些變化在BGP-15處理后得以逆轉。免疫熒光實(shí)驗證實(shí)，與對照組相比，LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中LC3（自噬小體標記物）與Tomm40（線(xiàn)粒體標記物）以及Lamp1（溶酶體標記物）與Tomm20（線(xiàn)粒體標記物）的共定位黃色斑點(diǎn)數量減少，而在給予BGP-15后，這兩種共定位都增加了 (圖3)。這些結果表明BGP-15在LPS處理的小鼠中主要通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生和線(xiàn)粒體自噬來(lái)保護線(xiàn)粒體功能。
線(xiàn)粒體自噬障礙導致線(xiàn)粒體ROS的過(guò)度積累，從而觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活。作者發(fā)現LPS處理增加了NLRP3炎癥小體激活，而這些效應在給予BGP-15后減少。此外，IBA1免疫熒光染色顯示，BGP-15有效抑制了小膠質(zhì)細胞的活化。在重度抑郁患者和動(dòng)物模型中，普遍發(fā)現神經(jīng)元凋亡現象。作者注意到，在LPS處理后，小鼠海馬和皮層中JNK/P38信號通路被明顯激活（如p-JNK/p-P38水平上升），伴隨cleaved-Caspase3含量增加。然而B(niǎo)GP-15能有效干預這一過(guò)程。NeuN免疫熒光染色和Nissl染色顯示，BGP-15有效地逆轉了LPS導致的海馬和皮層中神經(jīng)元數量的減少（圖4）。以上結果表明，BGP-15減輕了LPS誘導的神經(jīng)炎性和神經(jīng)元凋亡。
綜上所述，該研究結合生物化學(xué)及行為學(xué)等多種手段，確定了BGP-15對MDD的改善作用，并揭示了其機制基礎。BGP-15通過(guò)促進(jìn)PINK1/Parkin依賴(lài)的線(xiàn)粒體自噬，改善了線(xiàn)粒體功能以及神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡。 然而，值得注意的是，BGP-15用于MDD患者的安全性、有效性和耐受性尚未得到評估，需要進(jìn)一步的臨床研究和驗證。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.036
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