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2024年5月14日，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院基礎醫學(xué)院遺傳系楊振華教授團隊在國際權威期刊Cancer letters發(fā)表了題為“PARP1 interacts with WDR5 to enhance target gene recognition and facilitate tumorigenesis”的研究論文，揭示了PARP1和表觀(guān)遺傳調節因子WDR5在靶基因識別、基因轉錄調控及腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用機理。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）是PARP家族中一種最豐富的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，在DNA損傷修復中發(fā)揮重要作用，也稱(chēng)為DNA修復酶。針對PARP1開(kāi)發(fā)的靶向抑制劑如Olaparib等已經(jīng)用于臨床治療BRCA1/2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者（合成致死效應）。近些年來(lái)，PARP1調控基因轉錄的功能逐漸浮出水面，但是作用機理一直不清晰。組蛋白表觀(guān)修飾對基因轉錄調控以及染色質(zhì)結構重塑至關(guān)重要。哺乳動(dòng)物細胞中，SET1/MLL家族蛋白復合物是負責組蛋白H3K4甲基化修飾的主要組分，該復合物由催化亞基（MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SET1A和SET1B）和核心亞基（WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30，簡(jiǎn)稱(chēng)WRAD）組成，核心亞基對催化亞基的甲基轉移酶活性具有重要促進(jìn)作用。課題組發(fā)現PARP1通過(guò)直接結合WDR5與SET1/MLL家族蛋白形成復合物，并且通過(guò)ChIP和CUT&Tag 測序技術(shù)發(fā)現PARP1與WDR5在染色質(zhì)存在廣泛共定位，但是二者和H3K4me3的定位又存在差異。敲除或敲減實(shí)驗發(fā)現PARP1能夠影響WDR5對一些靶基因的結合及H3K4me3水平， 而WDR5則顯著(zhù)促進(jìn)PARP1識別靶基因位點(diǎn)。進(jìn)一步發(fā)現WDR5 Win位點(diǎn)抑制劑如OICR-9429等能夠阻止PARP1結合WDR5，并影響PARP1結合靶基因，重新定義了WDR5 Win 位點(diǎn)抑制劑的新功能。基于上述研究，課題組推測同時(shí)靶向PARP1酶活性（Olaparib）和轉錄功能（OICR-9429）將更顯著(zhù)抑制腫瘤增殖。實(shí)驗證明二者聯(lián)合用藥更有效抑制腫瘤生長(cháng)，且對小鼠沒(méi)有明顯的肝腎毒性。該項研究揭示了PARP1識別和調控靶基因的機制，為腫瘤的靶向治療提供了新的策略。

基礎醫學(xué)院博士研究生秦亞麗為該論文第一作者，遺傳系楊振華教授與病理生理系屈靜教授為通訊作者，附屬協(xié)和醫院董小川醫師參與本研究工作。該研究獲得基金委面上項目，湖北省杰出青年基金等項目支持。楊振華教授團隊多年來(lái)致力于探索表觀(guān)遺傳修飾調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機理，期望為腫瘤靶向治療提供新的思路。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383524003458?dgcid=author